Nel 1752 Joshua e Naomi Collins, insieme al figlioletto Barnabas, salpano da Liverpool, in Inghilterra, in cerca di una nuova vita negli Stati Uniti. Ma neppure l'oceano è sufficiente a sfuggire alla maledizione che ha colpito la loro famiglia. Due decenni dopo Barnabas (Johnny Depp) si è sistemato nella cittadina di Collinsport, Maine. Signore della tenuta Collinwood Manor, Barnabas è ricco, potente ed è un vero playboy, ma compie l'errore fatale di spezzare il cuore di Angelique Bouchard (Eva Green).
Angelique è una strega e gli assegna un destino peggiore della morte: lo trasforma in vampiro e lo fa seppellire vivo. Dopo duecento anni la tomba di Barnabas viene inavvertitamente aperta liberando il vampiro nel 1972, in un mondo molto diverso da quello di cui aveva memoria.
Barnabas fa ritorno a Collinwood Manor per scoprire che la sua casa è andata in rovina, ma che gli eredi della sua eccentrica famiglia vi risiedono ancora, ognuno con i propri segreti oscuri. Per risolvere i problemi di famiglia, la matriarca Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) ha addirittura ingaggiato una psichiatra, la dottoressa Julia Hoffman (Helena Bonham Carter). Nella tenuta risiedono anche il fratello di Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller), con la figlia adolescente Carolyn Stoddard (Chloe Moretz) e col precoce erede di Roger, il piccolo David Collins (Gulliver McGrath) di 10 anni. Il mistero si estende oltre la famiglia, fino al custode Willie Loomis, interpretato da Jackie Earle Haley, ed alla nuova tata di David, Victoria Winters, interpretata da Bella Heathcote.

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